Amenore Sekunder (WHO Kelas 2)

1. Pengertian/Definisi

PPK ini merupakan turunan operasional dari Bab Gangguan Ovulasi, Buku Tematik B8 — Gangguan Haid, Endokrinologi Reproduksi Dasar, dan Infertilitas Dasar.

Amenore sekunder (WHO Kelas 2) / secondary amenorrhea WHO class II adalah tidak adanya menstruasi selama ≥3 bulan berturut-turut pada wanita yang sebelumnya pernah mengalami menstruasi, yang disebabkan oleh gangguan ovulasi normogonadotropik-normoestrogenik (kadar FSH dan estradiol dalam rentang normal, tanpa hiperprolaktinemia maupun disfungsi tiroid yang menjelaskan gambaran klinis).

Klasifikasi WHO klasik membagi anovulasi menjadi tiga kelompok: Kelas I (hipogonadotropik-hipoestrogenik / hypothalamic amenorrhea, gonadotropin dan estradiol rendah), Kelas II (normogonadotropik-normoestrogenik, kelompok terbesar dan tersering, mencakup sindrom ovarium polikistik serta gangguan hipotalamus–hipofisis non-SOPK), dan Kelas III (hipergonadotropik-hipogonadal / insufisiensi ovarium prematur, FSH tinggi disertai estradiol rendah). Skema ini menjadi rujukan istilah 'WHO Kelas 2' pada Tabel 7 Kepkonsil dan dipertahankan sebagai istilah operasional PPK ini.

Diagnosis No. 58 pada Tabel 7 Kepkonsil (Sindrom Ovarium Polikistik Sederhana) merupakan entitas tersendiri dalam spektrum WHO Kelas II yang ditegakkan bila memenuhi kriteria Rotterdam (oligo/anovulasi, hiperandrogenisme klinis/biokimia, dan/atau morfologi ovarium polikistik pada USG). PPK No. 57 ini mencakup anovulasi normogonadotropik-normoestrogenik yang tidak/belum memenuhi kriteria tersebut.

2. Anamnesis

Anamnesis terstruktur bertujuan menegakkan pola amenore, menyingkirkan kehamilan, dan mengarahkan diagnosis banding pada berbagai tingkat aksis hipotalamus–hipofisis–ovarium–uterus.

• Pola haid sebelumnya (usia menarke, keteraturan siklus) dan sejak kapan tidak haid; bedakan amenore (≥3 bulan pada siklus sebelumnya teratur, atau ≥6 bulan bila sebelumnya tidak teratur) dari oligomenore (<9 siklus/tahun).
• Riwayat aktivitas seksual dan kemungkinan kehamilan.
• Gejala hiperandrogenisme: hirsutisme, jerawat berat, alopesia pola androgenik — mengarah pada kemungkinan SOPK/SOMP.
• Galaktorea, sakit kepala, gangguan lapang pandang (kecurigaan lesi hipofisis).
• Gejala disfungsi tiroid (intoleransi suhu, perubahan berat badan, konstipasi/diare, palpitasi).
• Perubahan berat badan bermakna, pola makan, intensitas olahraga, dan tingkat stres psikososial — relevan untuk menyingkirkan amenore hipotalamus fungsional (WHO Kelas I).
• Riwayat obat-obatan (kontrasepsi hormonal, antipsikotik, kemoterapi) dan riwayat prosedur intrauterin (kuretase, infeksi pascasalin) yang mengarah pada sindrom Asherman.
• Riwayat penyakit kronik dan rencana/keinginan fertilitas saat ini — menentukan cabang tata laksana pada Bagian 7.

3. Pemeriksaan Fisik

• Antropometri: indeks massa tubuh (IMT), lingkar pinggang.
• Tanda hiperandrogenisme: skor Ferriman-Gallwey untuk hirsutisme, akne, akantosis nigrikans.
• Palpasi tiroid dan tanda klinis disfungsi tiroid.
• Pemeriksaan payudara untuk galaktorea (kompresi manual bila diindikasikan).
• Lapang pandang kasar bila dicurigai lesi hipofisis/hipotalamus.
• Pemeriksaan ginekologi: perkembangan karakteristik seksual sekunder, tanda estrogenisasi mukosa vagina, eksklusi kelainan anatomi outflow yang dapat memberi gambaran serupa.

4. Kriteria Diagnosis

Diagnosis amenore sekunder WHO Kelas II ditegakkan bila seluruh kriteria berikut terpenuhi:

1. Tidak menstruasi selama ≥3 bulan berturut-turut pada wanita dengan siklus sebelumnya teratur, atau ≥6 bulan bila siklus sebelumnya tidak teratur (atau oligomenore dengan <9 siklus/tahun yang dievaluasi setara).
2. Uji kehamilan (β-hCG) negatif.
3. Kadar FSH serum dalam rentang normal (umumnya <12 IU/L, mengikuti nilai rujukan laboratorium setempat).
4. Kadar estradiol serum dalam rentang normal-rendah folikular awal (bukan gambaran hipoestrogenik seperti pada amenore hipotalamus WHO Kelas I).
5. Kadar prolaktin dan TSH normal, atau abnormalitasnya tidak cukup menjelaskan gambaran klinis setelah tata laksana kondisi primer.
6. Tidak ditemukan penyebab obstruksi outflow (mis. sinekia intrauterin) pada evaluasi awal.

5. Diagnosis Kerja dan Diagnosis Banding

Diagnosis Kerja: Amenore sekunder (WHO Kelas 2) — ICD-10 N91.1 / ICD-11 GA20.01.

Diagnosis banding yang wajib dieksklusi sebelum diagnosis ditegakkan:

6. Pemeriksaan Penunjang

• β-hCG serum/urin — eksklusi kehamilan (wajib, lini pertama).
• FSH, LH, estradiol serum — konfirmasi pola normogonadotropik-normoestrogenik dan eksklusi WHO Kelas I/III.
• Prolaktin serum — eksklusi hiperprolaktinemia.
• TSH — eksklusi disfungsi tiroid.
• Testosteron total/bebas atau indeks androgen bebas bila terdapat tanda klinis hiperandrogenisme — mengarahkan kemungkinan SOPK (Tabel 7 No. 58).
• USG transvaginal (atau transabdominal bila belum aktif seksual) — menilai morfologi ovarium, ketebalan endometrium, dan menyingkirkan kelainan struktural.
• Uji provokasi progestin (progesterone withdrawal test) dapat dipertimbangkan sebagai penanda status estrogenisasi, dengan catatan interpretasi memiliki keterbatasan sensitivitas/spesifisitas dan bukan pengganti pemeriksaan hormonal langsung.
• MRI kepala/sella tursika hanya diindikasikan bila terdapat tanda kecurigaan lesi hipofisis/hipotalamus (sakit kepala progresif, gangguan lapang pandang, prolaktin sangat tinggi).

7. Tata Laksana

Prinsip tata laksana bercabang berdasarkan keinginan fertilitas pasien saat ini, setelah penyebab sekunder (hiperprolaktinemia, disfungsi tiroid, SOPK) ditangani sesuai etiologi masing-masing.

7.1. Tata Laksana Non-Farmakologis

• Edukasi dan konseling mengenai keteraturan siklus, target berat badan sehat bila terdapat kelebihan/kekurangan berat badan, serta manajemen stres.
• Modifikasi gaya hidup (nutrisi seimbang, aktivitas fisik teratur) sebagai dasar sebelum atau bersamaan dengan terapi farmakologis, khususnya pada komponen resistensi insulin yang tumpang tindih dengan spektrum SOPK.
• Pemantauan berkala siklus haid oleh pasien sebagai indikator respons terapi.

7.2. Tata Laksana Farmakologis

Bila fertilitas TIDAK segera diinginkan — proteksi endometrium dan regulasi siklus:

• Progestin siklik (mis. medroksiprogesteron asetat) untuk induksi perdarahan lucut berkala, atau
• Kontrasepsi hormonal kombinasi bila tidak terdapat kontraindikasi, untuk regulasi siklus sekaligus proteksi endometrium dari efek estrogen tanpa lawan (unopposed estrogen) akibat anovulasi kronik.

Bila fertilitas DIINGINKAN — induksi ovulasi:

• Letrozol (inhibitor aromatase) sebagai lini pertama pada anovulasi terkait SOPK dalam spektrum WHO Kelas II — pada uji klinis multisenter tersamar ganda (n=750), letrozol menghasilkan angka kelahiran hidup kumulatif yang lebih tinggi dibandingkan klomifen sitrat (27,5% berbanding 19,1%; rasio laju 1,44) serta angka ovulasi per siklus lebih tinggi (61,7% berbanding 48,3%), dengan angka kehamilan kembar yang lebih rendah.
• Klomifen sitrat sebagai alternatif lini pertama/lini kedua, terutama bila letrozol tidak tersedia; dosis dititrasi bertahap dengan pemantauan ovulasi (USG folikel dan/atau progesteron fase luteal).
• Metformin dapat dipertimbangkan sebagai terapi tambahan pada pasien dengan resistensi insulin yang menyertai gambaran SOPK, meskipun tidak digunakan sebagai monoterapi induksi ovulasi lini pertama.
• Gonadotropin (FSH rekombinan/urinari) sebagai lini kedua pada kegagalan terapi oral, menggunakan protokol dosis rendah bertahap (low-dose step-up) dengan pemantauan folikulometri ketat; tinjauan sistematis Cochrane terbaru menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna pada angka kelahiran hidup, kehamilan, atau kehamilan multipel antara gonadotropin urinari dan FSH rekombinan, sehingga pemilihan sediaan dapat mengikuti ketersediaan dan biaya.

7.3. Tata Laksana Bedah/Prosedural (bila relevan)

Drilling ovarium laparoskopik (laparoscopic ovarian drilling) dapat dipertimbangkan sebagai alternatif pada pasien SOPK dengan resistensi klomifen sitrat yang tidak berespons terhadap terapi oral. Sejumlah kajian sistematis melaporkan luaran ovulasi dan kehamilan yang sebanding dengan letrozol, dengan risiko kehamilan multipel yang lebih rendah dibandingkan gonadotropin, namun bukti tersebut berasal dari uji klinis berskala terbatas sehingga prosedur ini tetap ditempatkan sebagai alternatif, bukan lini pertama, dan mempertimbangkan risiko pembentukan adhesi pelvis pascabedah.

7.4. Kriteria Rujukan ke Subspesialis Fertilitas dan Endokrinologi Reproduksi

• Kegagalan induksi ovulasi lini pertama (letrozol/klomifen sitrat) setelah beberapa siklus terapi adekuat.
• Infertilitas menyertai yang memenuhi kriteria evaluasi lanjut (upaya kehamilan >12 bulan pada usia <35 tahun, atau >6 bulan pada usia ≥35 tahun).
• Kecurigaan lesi hipofisis/hipotalamus organik (hiperprolaktinemia bermakna, gejala neurologis, temuan pencitraan abnormal).
• Kebutuhan gonadotropin, protokol stimulasi terkontrol, atau teknologi reproduksi berbantu (ART).
• Komorbiditas endokrin-metabolik kompleks yang memerlukan tata laksana terintegrasi.

8. Edukasi Pasien dan Keluarga

• Jelaskan bahwa anovulasi kronik tanpa proteksi endometrium berisiko menimbulkan hiperplasia hingga keganasan endometrium akibat paparan estrogen tanpa lawan yang berkepanjangan.
• Diskusikan pilihan tata laksana sesuai keinginan fertilitas saat ini, termasuk manfaat dan risiko masing-masing lini terapi.
• Edukasi target berat badan sehat dan gaya hidup, khususnya bila terdapat komponen resistensi insulin.
• Informasikan tanda bahaya yang perlu segera dilaporkan selama induksi ovulasi: nyeri perut hebat, distensi abdomen, sesak napas (kecurigaan sindrom hiperstimulasi ovarium), atau tanda kehamilan multipel.
• Tekankan pentingnya kontrol berkala untuk pemantauan siklus dan efektivitas terapi.

9. Prognosis

Prognosis umumnya baik dengan tata laksana yang tepat sasaran. Regulasi siklus dan proteksi endometrium tercapai secara efektif dengan progestin siklik atau kontrasepsi hormonal kombinasi. Pada pasien yang menginginkan fertilitas, angka ovulasi dan kelahiran hidup kumulatif meningkat bermakna dengan induksi ovulasi lini pertama, meskipun keberhasilan tetap bergantung pada etiologi yang mendasari (mis. derajat resistensi insulin pada SOPK) dan faktor pasangan. Tanpa tata laksana, anovulasi kronik berisiko meningkatkan morbiditas jangka panjang berupa hiperplasia endometrium dan gangguan kualitas hidup.

10. Tingkat Evidens dan Rekomendasi

11. Indikator Medis

• Proporsi pasien dengan pemulihan pola haid teratur (siklik) dalam 3 bulan sejak inisiasi terapi.
• Proporsi pasien yang mendapat proteksi endometrium terdokumentasi (progestin siklik/kontrasepsi hormonal kombinasi) bila fertilitas tidak segera diinginkan.
• Angka ovulasi per siklus terkonfirmasi (USG folikel dan/atau progesteron fase luteal) pada pasien yang menjalani induksi ovulasi.
• Angka kehamilan klinis kumulatif pada pasien yang menjalani induksi ovulasi dalam periode evaluasi standar (hingga 5 siklus).
• Kejadian efek samping bermakna (sindrom hiperstimulasi ovarium, kehamilan multipel) selama terapi induksi ovulasi.

12. Perbandingan dan Pengayaan Standar Internasional

Standar nasional (Kepkonsil) menetapkan amenore sekunder WHO Kelas II sebagai entri kompetensi tersendiri (Tabel 7 No. 57) dengan penanda "gangguan hipotalamus–hipofisis", terpisah dari SOPK (No. 58); klasifikasi internasional klasik menempatkan keduanya dalam satu spektrum anovulasi normogonadotropik-normoestrogenik (WHO Kelas II). Praktik di Indonesia mengikuti pemisahan entri kompetensi Kepkonsil sekaligus kerangka diagnostik internasional untuk penapisan etiologi.

13. Kepustakaan

1. Konsil Kesehatan Indonesia. Keputusan Ketua Konsil Kesehatan Indonesia No. HK.01.02/KKI/1318/2026 tentang Standar Kompetensi Dokter Spesialis dan Subspesialis Bidang Obstetri dan Ginekologi. 2026. Tabel 7 No. 57 dan No. 58.
2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea: a committee opinion. Fertil Steril. 2024;122(1):52–61. doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.02.001. PMID: 38456861.
3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41–47.
4. Munro MG, Balen AH, Cho S, Critchley HOD, Díaz I, Ferriani R, dkk.; FIGO Committee on Menstrual Disorders and Related Health Impacts. The FIGO ovulatory disorders classification system. Int J Gynaecol Obstet. 2022;159(1):1–20. doi: 10.1002/ijgo.14331.
5. Teede HJ, Bahri Khomami M, Norman R, dkk. Polyendocrine metabolic ovarian syndrome, the new name for polycystic ovary syndrome: a multistep global consensus process. Lancet. 2026;407:2329–2339. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00717-8.
6. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, dkk.; NICHD Reproductive Medicine Network. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129. doi: 10.1056/NEJMoa1313517. PMID: 25006718.
7. Weiss NS, Kostova EB, Mol BWJ, van Wely M. Gonadotropins for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2025;4(4):CD010290. doi: 10.1002/14651858.CD010290.pub4.
8. Yu Q, Hu S, Wang Y, Cheng G, Xia W, Zhu C. Letrozole versus laparoscopic ovarian drilling in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17:17. doi: 10.1186/s12958-019-0461-3.
9. Nawaz G, Rogol AD, Jenkins SM. Amenorrhea. Dalam: StatPearls [Internet]. Treasure Island: StatPearls Publishing; diperbarui 25 Februari 2024. Bookshelf ID: NBK482168. PMID: 29489290.
10. Klein DA, Paradise SL, Reeder RM. Amenorrhea: A Systematic Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2019;100(1):39–48. PMID: 31259490.
11. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, Kaplan JR, Mastorakos G, Misra M, dkk. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1413–1439. doi: 10.1210/jc.2017-00131. PMID: 28368518.
12. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 651: Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign. Obstet Gynecol. 2015;126(6):e143–e146. PMID: 26595586.

Glosarium